故事发生在《复仇者联盟3 无限战争》之后,灭霸使用无限手套的力量,造成全宇宙一半的生命随机消失,有的人永远失去了挚爱和家人,复仇者联盟部分成员也因此消失了。
在泰坦星上和灭霸结束了战斗的,钢铁侠托尼在返回地球的途中遭遇了缺水和没有粮食的境地,幸得惊奇队长出手相救,
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回到地球的惊奇队长与其他英雄们,决定前去讨伐灭霸并寻回宝石,却发现年老体弱的退休老农灭霸已经将宝石毁掉了。愤怒的雷神砍下了年老灭霸的头颅,复仇者从此不再勇猛如初。五年过去了,已经消失的斯科特·朗(蚁人)出现在了复仇者总部,并告知众人,他们仍然有机会可以逆转灭霸的所作所为。
克林特·巴顿于复仇者内战后退休与家人过着归隐生活,但他的家人却因为灭霸的弹指而灰飞烟灭。泰坦星战役后,复仇者联盟的领导人托尼·斯塔克与星云乘坐银河护卫队遗留的班纳塔号在宇宙中漂流,船内资源即将耗尽前卡萝·丹佛斯赶到将两人救回地球。
星云告诉复仇者联盟灭霸的藏身星球“花园”,打算抢夺“无限宝石”并利用其力量救回被灰飞烟灭的半数生命。最后虽然成功生擒了灭霸,但灭霸在达成“平衡”后将六颗无限宝石打散成原子状无法复原,雷神一怒之下将灭霸斩首。
五年后,幸存的人们各自展开新生活。受困在量子领域而被认为灰飞烟灭的斯科特·朗在偶然之下返回现实世界,发现外界已经度过五年,但对他而言仅仅只有五个小时。朗前往纽约复仇者总部见到史蒂芬·罗杰斯和娜塔莎·罗曼诺夫,提出透过量子领域实行时空旅行改变现实,于是三人前往斯塔克家寻求协助。
此时托尼已和妻子小辣椒育有一女摩根,他表示时空旅行是否成功全靠几率无法掌握,可能会害他失去现有的一切所以拒绝配合,三人见托尼态度坚定便转而拜托布鲁斯·班纳。
此时的班纳已将绿巨人的力量与自身做结合,变成了半人半绿巨人的模样,他表示量子物理不是他的专长只能实验看看,结果因为EPR吊诡而不断失败。
托尼想起他对彼得·帕克背负的责任,尝试透过电脑借由莫比乌斯带模拟时空拦劫与时间指向,意外的成功并研发出可定位时间与地点的手环,随即启程回去复仇者总部,并把史蒂芬的盾牌归还给他。
班纳和火箭浣熊来到幸存的阿斯加德人于挪威通斯堡建立的新阿斯加德,接回一蹶不振还发福的索尔,娜塔莎则飞往日本东京寻回化身为“浪人”的巴顿。
随后众人合力造出了量子隧道,计划分别回到过去取得六颗无限宝石。斯科特表示仅存的“皮姆粒子”只够来回各一趟,因此只许一击成功没有第二次机会。于是众人开始规划分组行动,穿越回各个时空,以抢先夺得宝石。